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关于人凝血酶原复合物等4种制品规程转正的通知

作者:法律资料网 时间:2024-07-23 19:45:29  浏览:8377   来源:法律资料网
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关于人凝血酶原复合物等4种制品规程转正的通知

国家食品药品监督管理局


关于人凝血酶原复合物等4种制品规程转正的通知

国食药监注[2004]122号



各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局):

  原国家药品监督管理局曾于2000年8月4日印发《关于颁布执行〈中国生物制品规程〉2000年版的通知》(国药管注〔2000〕337号)规定,收载于《中国生物制品规程》2000年版暂行规程的品种,须在三年内(至2003年9月30日)完成相应的质量控制标准、检定方法及临床疗效的评价等工作。截止2003年9月30日,原收载于暂行规程的人凝血酶原复合物、组织胺人免疫球蛋白、注射用抗乙型肝炎转移因子和金葡素注射液等4个品种已完成了相关的改进工作,经中国生物制品标准化委员会相关专业委员会讨论通过,现予颁布(见附件),并就有关规程转正通知如下:

  一、上述4个品种转正规程自2004年8月1日起正式执行。自执行之日起,原暂行规程予以废止。

  二、生产上述暂行规程转正品种的药品生产企业应按照转正规程的要求,生产3批样品送中国药品生物制品检定所进行质量复核,并按照《药品注册管理办法(试行)》的相关规定拟定注册标准,以补充申请方式报我局审批。

  三、请各省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门负责通知辖区内相关药品生产企业。

  四、对暂行规程中尚未获得批准转正的其他品种的处理意见,我局将另行通知。


  附件:1.人凝血酶原复合物制造及检定规程
     2.组织胺人免疫球蛋白制造及检定规程
     3.注射用抗乙型肝炎转移因子制造及检定规程
     4.金葡素注射液制造及检定规程


                          国家食品药品监督管理局
                          二○○四年四月十九日


附件1:

            人凝血酶原复合物制造及检定规程
           RequirementsforProthrombinComplex


  本品系由健康人的血浆,经低温乙醇蛋白分离法或经国家药品监督管理部门批准的其他方法提制,并经病毒灭活处理而得的冻干制剂,内含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及适宜稳定剂。不含防腐剂和抗生素。

  1 基本要求
  1.1.1 设施与生产质量管理
  按中国《药品生产质量管理规范》要求实施。厂房设施必须专用,不得与其他异种蛋白制剂混用。

  1.1.2 原料及辅料
  生产中所用的稀释剂、稳定剂、防腐剂、灭活剂、佐剂,及其他化工原料,其质量应符合现行《中国药典》或《中国生物制品主要原辅材料质控标准》的要求。
  辅料品种与用量应当无害,不影响制品的安全性和有效性,并应对规定的检定方法无干扰。
  化工及食品原料作为原料时,必须制定符合药用要求的标准,并需经国家药品监督管理部门批准。

  1.1.3 生产用水
  生产用水源水应符合饮用水标准,纯化水、注射用水及灭菌注射用水应符合现行《中国药典》标准。

  1.1.4 生产用器具
  直接用于生产的金属或玻璃等器具,必须专用,并经过严格清洗及去热原质处理或灭菌处理。

  2 制造
  2.1 原料血浆
  2.1.1 血浆的来源、采集及质量应符合本版规程通则《原料血浆采集规程》要求。血浆应无凝块,无纤维蛋白析出,非脂血,无溶血。
  2.1.2 去除冷沉淀、凝血因子Ⅷ的血浆及组分Ⅲ沉淀均可用于生产。
  2.1.3 组分Ⅲ沉淀存放于-30℃以下,保存时间不得超过6个月。

  2.2 原液制备
  2.2.1 可采用直接从血浆中用凝胶吸附法或低温乙醇和聚乙二醇分离蛋白并经凝胶吸附法制备,亦可用经国家药品监督管理部门批准的其他方法制备。生产过程中不能加任何防腐剂或抗生素。
  2.2.2 蛋白质透析和浓缩,应采用超滤法。澄清及除菌过滤,应使用无石棉的介质。
  2.2.3 原液检定
  按3.1项进行。

  2.3 半成品制备
  2.3.1 配制
  按出品规格配制,制品内可加适宜的稳定剂。若加肝素,则每1.0IU因子Ⅸ肝素加量不超过0.5IU。
  2.3.2 半成品检定
  按3.2项进行。

  2.4 成品制备
  2.4.1 分批
  应符合本版规程通则《生物制品分批规程》的有关规定。
  2.4.2 分装及冻干
  按本版规程通则《生物制品分装规程》进行。除菌过滤分装的制品应立即冻结。冻干过程制品温度不得超过35℃,真空封口。
  2.4.3 规格
  每瓶人凝血因子Ⅸ的效价可分为100、200、300、400、1000IU5种,同时制品还含有人凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ。
  2.4.4 包装
  应符合本版规程通则《生物制品包装规程》的有关规定。

  2.5 病毒去除和灭活
  生产过程中应有特定的去除和灭活脂包膜和非脂包膜病毒处理。如果应用灭活剂(如有机溶剂、去污剂)灭活病毒,则应规定人用安全的灭活剂残留量最高限值。

  3 检定
  3.1 原液检定
  3.1.1 pH值
  按3.3.3.2项进行。
  3.1.2 活性测定
  3.1.2.1 人凝血因子Ⅸ活性及比活性
  每1ml人凝血因子Ⅸ效价应不低于10IU(附录1),比活性应不低于0.3IU/mg蛋白。

  3.2 半成品检定
  3.2.1 热原质试验
  按本版规程通则《生物制品热原质试验规程》进行。注射剂量按家兔体重每1kg注射30IU人凝血因子Ⅸ,应符合规定。
  3.2.2 无菌试验
  按本版规程通则《生物制品无菌试验规程》A项进行,符合规定。

  3.3 成品检定
  每批制品应抽样作全面质量检定,不同机柜冻干的制品分别抽样做无菌试验和水分测定。以下检定项目除真空度、溶解时间、水分外,其余项目按制品标示量加入灭菌注射用水溶解后进行检定。
  3.3.1 鉴别试验
  按《中国生物制品规程》2002年增补本《血液制品鉴别试验》A法进行。仅与抗人的血清产生沉淀线,与抗马、抗牛、抗猪、抗羊血清不产生沉淀线。
  3.3.2 物理检查
  3.3.2.1 外观
  应为白色或灰绿色疏松体,复溶后应为无色、淡黄色、淡蓝色或黄绿色澄明溶液,不应有异物或沉淀。
  3.3.2.2 真空度
  以高频火花真空测定器检测,瓶内应出现蓝紫色辉光。
  3.3.2.3 溶解时间
  向已平衡至20~25℃的制品,加入标示量的20~25℃灭菌注射用水,轻轻摇动,应于15分钟内完全溶解。
  3.3.3 化学检定
  按本版规程附录《生物制品化学及其他检定方法》进行。
  3.3.3.1 水分
  应不高于3.0%。
  3.3.3.2 pH值
  在20℃±2℃测定,pH值为6.5~7.5。
  3.3.3.3 PEG含量
  应不高于0.5g/L。
  3.3.3.4 钠离子含量
  应不高于160mmol/L。
  3.3.3.5 枸橼酸离子含量
  应不高于25mmol/L。
  3.3.4 效价测定
  3.3.4.1 人凝血因子Ⅸ
  3.3.4.1.1 效价
  按附录1法测定,凝血因子Ⅸ活性应不低于10IU。按3.3.2.3项加入的溶剂量,计算每瓶人凝血因子Ⅸ效价,应为标示量的80%~140%。
  3.3.4.1.2 比活性
  应不低于0.3IU/mg蛋白质。
  3.3.4.2 人凝血因子Ⅱ效价
  按3.3.2.3项加入的溶剂量及每1ml人凝血因子Ⅱ活性(附录2),计算每瓶人凝血因子Ⅱ效价,应不低于标示量的80%。
  3.3.4.3 人凝血因子Ⅶ效价
  按3.3.2.3项加入的溶剂量及每1ml人凝血因子Ⅶ活性(附录3),计算每瓶人凝血因子Ⅶ效价,应不低于标示量的80%。
  3.3.4.4 人凝血因子Ⅹ效价
  按3.3.2.3项加入的溶剂量及每1ml人凝血因子Ⅹ活性(附录4),计算每瓶人凝血因子Ⅹ效价,应不低于标示量的80%。
  3.3.5 人凝血酶活性
  按附录5方法测定。不得有凝块或纤维蛋白析出。
  3.3.6 肝素含量
  按附录6法测定,每1IU人凝血因子Ⅸ肝素含量应不高于0.5IU。
  3.3.7 活化的凝血因子
  按附录7方法测定,凝固时间应不低于150秒。
  3.3.8无菌检查
  按本版规程通则《生物制品无菌试验规程》A项进行,符合规定。
  3.3.9 异常毒性检查
  按本版规程通则《生物制品异常毒性试验规程》进行。豚鼠每只注射供试品5ml(每1ml含10IU人凝血因子Ⅸ),小鼠每只注射供试品0.5ml(每1ml含10IU人凝血因子Ⅸ),应符合规定。
  3.3.10 热原质检查
  按本版规程通则《生物制品热原质试验规程》进行。注射剂量按家兔体重每1kg注射30IU人凝血因子Ⅸ,应符合规定。
  3.3.11 HBsAg
  按试剂盒说明书测定,应为阴性。
  3.3.12 根据病毒灭活方法,应增加相应的检定项目。若采用磷酸三丁酯和吐温-80法灭活病毒,则应检测磷酸三丁酯和吐温-80残留量。
  3.3.12.1 磷酸三丁酯残留量
  应不高于10μg/ml。
  3.3.12.2 吐温-80残留量
  应不高于100μg/ml。

  4 保存、运输及有效期
  应在2~8℃避光保存和运输。有效期自分装之日起,按国家药品监督管理部门批准的执行。

  5 使用说明
  根据国家药品监督管理部门批准的内容及本版规程通则《生物制品包装规程》编写。

  6 附录
  附录1 人凝血因子Ⅸ效价测定法(一期法)
  附录2 人凝血因子Ⅱ效价测定法(一期法)
  附录3 人凝血因子Ⅶ活性测定法(一期法)
  附录4 人凝血因子X效价测定法(一期法)
  附录5 人凝血酶活性测定法
  附录6 肝素含量测定法(凝固法)
  附录7 活化的凝血因子活性测定法


          附录1 人凝血因子Ⅸ效价测定法(一期法)

  本法用人凝血因子Ⅸ缺乏血浆作为基质血浆,采用一期法测定供试品人凝血因子Ⅸ效价。

  1 试剂
  1.1 3.8%柠檬酸三钠溶液
  称取无水柠檬酸三钠9.5g,加水溶解并稀释至250ml。
  1.2 咪唑缓冲液
  称咪唑0.68g和氯化钠1.17g溶于100ml水中,加入0.1mol/L盐酸42.2ml,然后补加水至200ml,pH为7.3。
  1.3 稀释液
  取1容积的3.8%柠檬酸三钠加入5容积咪唑缓冲液混合,加人血白蛋白至终浓度为1%。
  1.4 激活的部分凝血活酶(APTT)试剂
  1.5 人凝血因子Ⅸ缺乏血浆
  为人凝血因子Ⅸ含量低于1%的乙型血友病病人血浆或人工基质血浆。
  1.6 0.05mol/L氯化钙溶液
  称氯化钙(CaCl2.2H2O)147g,加水溶解并稀释至1000ml,配制成1mol/L氯化钙贮存液,用前用水稀释20倍,配成0.05mol/L氯化钙溶液。

  2 人凝血因子Ⅸ标准溶液的配制
  用人凝血因子Ⅷ缺乏血浆将人凝血因子Ⅸ标准品稀释成1IU/ml,再用稀释液分别进行10倍、20倍、40倍和80倍稀释,置冰浴待用。

  3 供试品溶液的配制
  若供试品中含有肝素,先用硫酸鱼精蛋白中和供试品中的肝素。测定时先用人凝血因子Ⅸ缺乏血浆稀释成约1IU/ml,再用稀释液进行10倍和20倍或40倍稀释,置冰浴待用。

  4 测定法
  取APTT试剂0.1ml,置37℃保温一定时间(一般4分钟),加人凝血因子Ⅸ缺乏血浆0.1ml、供试品溶液0.1ml,混匀,置37℃保温一定时间(一般5分钟),加已预热至37℃0.05mol/L氯化钙溶液0.1ml,记录凝固时间。
  用不同稀释度的人凝血因子Ⅸ标准溶液0.1ml替代供试品溶液,同法操作。

  5 结果计算
  将标准溶液中人凝血因子Ⅸ活性(IU/ml)对其相应的凝固时间(秒)进行双对数直线回归处理,求出直线回归方程。将供试品溶液的凝固时间(秒)对数值代入方程,求得的值的反对数,再乘以稀释倍数,即为每1ml供试品溶液中人凝血因子Ⅸ效价(IU/ml),取供试品各稀释度的人凝血因子Ⅸ效价均值即为供试品中人凝血因子Ⅸ效价(IU/ml)。


  【附注】
  (1)直线回归相关系数应不低于0.98。
  (2)测定时,要求每个稀释度平行测定2管,两管之差不得超过均值10%,否则重测。
  (3)直接与标准品、供试品和血浆接触的器皿应为塑料或硅化制品。
  (4)标准品和供试品稀释后,应置冰浴待用。
  (5)采用全自动凝血仪时,则按仪器使用说明书进行。


           附录2 人凝血因子Ⅱ效价测定法(一期法)

  本法用人凝血因子II缺乏血浆作为基质血浆,采用一期法测定供试品中人凝血因子II效价。

  1 试剂
  1.1 稀释液
  称取巴比妥钠11.75g、氯化钠14.67g溶于1570ml水中,用1mol/L盐酸调pH至7.3,再加水至2000ml。用前加人血白蛋白至终浓度为1%。
  1.2 含钙促凝血酶原激酶(Thromboplastin)
  1.3 人凝血因子II缺乏血浆
  人凝血因子II含量低于1%的病人血浆或人工基质血浆。

  2 人凝血因子Ⅱ标准溶液的配制
  用人凝血因子Ⅱ缺乏血浆将人凝血因子Ⅱ标准品稀释成1IU/ml,再用稀释液分别进行10倍、20倍、40倍和80倍稀释,置冰浴备用。

  3 供试品溶液的配制
  用人凝血因子Ⅱ缺乏血浆将供试品稀释成约1IU/ml,再用稀释液进行10倍和20倍或40倍稀释,置冰浴待用。

  4 测定法
  取供试品溶液0.1ml,加人凝血因子Ⅱ缺乏血浆0.1ml,混匀,置37℃水浴保温一定时间(一般3分钟),然后加入已预热至37℃含钙促凝血酶原激酶溶液0.2ml,记录凝固时间。
用不同稀释度的人凝血因子Ⅱ标准溶液0.1ml替代供试品溶液,同法操作。

  5 结果计算
  将标准溶液人凝血因子Ⅱ活性(IU/ml)对其相应的凝固时间(秒)进行双对数直线回归处理,求出直线回归方程。将供试品溶液的凝固时间(秒)对数值代入方程,求得的值的反对数,即为供试品人凝血因子Ⅱ效价,再乘以稀释倍数,即为每1ml供试品溶液人凝血因子Ⅱ效价(IU/ml),取供试品各稀释度的人凝血因子Ⅱ效价均值即为供试品人凝血因子Ⅱ效价(IU/ml)。


  【附注】
  (1)直线回归相关系数应不低于0.98。
  (2)测定时要求每个稀释度平行测定2管,两管之差不得超过均值10%,否则重测。
  (3)直接与标准品、供试品和血浆接触的器皿应为塑料或硅化制品。
  (4)标准品和供试品稀释后,应置冰浴待用。
  (5)采用全自动凝血仪时,则按仪器使用说明书进行。


          附录3 人凝血因子Ⅶ效价测定法(一期法)

  本法用人凝血因子Ⅶ缺乏血浆作为基质血浆,采用一期法测定供试品人凝血因子Ⅶ效价。

  1 试剂
  1.1 稀释液
  称取巴比妥钠11.75g、氯化钠14.67g溶于1570ml水中,用1mol/L盐酸调pH至7.3,再加水至2000ml。用前加人血白蛋白至终浓度为1%。
  1.2 含钙促凝血酶原激酶(Thromboplastin)
  1.3 人凝血因子Ⅶ缺乏血浆
  人凝血因子Ⅶ含量低于1%的病人血浆或人工基质血浆。
  人凝血因子Ⅶ标准溶液的配制
  用人凝血因子Ⅶ缺乏血浆将人凝血因子Ⅶ标准品稀释成1IU/ml,再用稀释液分别进行10倍、20倍、40倍和80倍稀释,置冰浴备用。

  2 供试品溶液的配制
  用人凝血因子Ⅶ缺乏血浆将供试品稀释成约1IU/ml,再用稀释液进行10倍和20倍或40倍稀释,置冰浴待用。

  3 测定法
  取供试品溶液0.1ml,加人凝血因子Ⅶ缺乏血浆0.1ml,混匀,置37℃水浴保温一定时间(一般3分钟),然后加入已预热至37℃含钙促凝血酶原激酶溶液0.2ml,记录凝固时间。
用不同稀释度的人凝血因子Ⅶ标准溶液0.1ml替代供试品溶液,同法操作。

  4 结果计算
  将标准溶液人凝血因子Ⅶ效价(IU/ml)对其相应的凝固时间(秒)进行双对数直线回归处理,求出直线回归方程。将供试品溶液的凝固时间(秒)对数值代入方程,求得的值的反对数,再乘以稀释倍数,即为每1ml供试品溶液人凝血因子Ⅶ效价(IU/ml),取供试品各稀释度的人凝血因子Ⅶ效价均值即为供试品人凝血因子Ⅶ效价(IU/ml)。


  【附注】
  (1)直线回归相关系数应不低于0.98。
  (2)测定时要求每个稀释度平行测定2管,两管之差不得超过均值10%,否则重测。
  (3)直接与标准品、供试品和血浆接触的器皿应为塑料或硅化制品。
  (4)标准品和供试品稀释后,应置冰浴待用。
  (5)采用全自动凝血仪时,则按仪器使用说明书进行。


          附录4 人凝血因子X效价测定法(一期法)

  本法用人凝血因子Ⅹ缺乏血浆作为基质血浆,采用一期法测定供试品人凝血因子Ⅹ效价。
  1 试剂
  1.1 稀释液
  称取巴比妥钠11.75g、氯化钠14.67g溶于1570ml水中,用1mol/L盐酸调pH至7.3,再加水至2000ml。用前加人血白蛋白至终浓度为1%。
  1.2 含钙促凝血酶原激酶(Thromboplastin)
  1.3 人凝血因子Ⅹ缺乏血浆
  人凝血因子Ⅹ含量低于1%的病人血浆或人工基质血浆。
  2 人凝血因子Ⅹ标准溶液的配制
  用人凝血因子Ⅹ缺乏血浆将人凝血因子Ⅹ标准品稀释成1IU/ml,再用稀释液分别进行10倍、20倍、40倍和80倍稀释,置冰浴备用。

  3 供试品溶液的配制
  用人凝血因子Ⅹ缺乏血浆将供试品稀释成约1IU/ml,再用稀释液进行10倍和20倍或40倍稀释,置冰浴待用。

  4 测定法
  取供试品溶液0.1ml,加人凝血因子Ⅹ缺乏血浆0.1ml,混匀,置37℃水浴保温一定时间(一般3分钟),然后加入已预热至37℃含钙促凝血酶原激酶溶液0.2ml,记录凝固时间。
用不同稀释度的人凝血因子Ⅹ标准溶液0.1ml替代供试品溶液,同法操作。

 5 结果计算
  将标准溶液人凝血因子Ⅹ效价(IU/ml)对其相应的凝固时间(秒)进行双对数直线回归处理,求出直线回归方程。将供试品溶液的凝固时间(秒)对数值代入方程,求得的值的反对数,再乘以稀释倍数,即为每1ml供试品溶液人凝血因子Ⅹ效价(IU/ml),取供试品各稀释度的人凝血因子Ⅹ效价均值即为供试品人凝血因子Ⅹ效价(IU/ml)。


  【附注】
  (1)直线回归相关系数应不低于0.98。
  (2)测定时要求每个稀释度平行测定2管,两管之差不得超过均值10%,否则重测。
  (3)直接与标准品、供试品和血浆接触的器皿应为塑料或硅化制品。
  (4)标准品和供试品稀释后,应置冰浴待用。
  (5)采用全自动凝血仪时,则按仪器使用说明书进行。


             附录5 人凝血酶活性测定法

  本法依据凝血酶能使人纤维蛋白原凝固原理,将供试品和人纤维蛋白原混合,观察是否产生凝块,根据凝块判定制品是否含有凝血酶活性。

  1 试剂
  1.1 5g/L纤维蛋白原溶液
  用生理氯化钠溶液将复溶的冻干人纤维蛋白原稀释成5g/L。
  1.2 生理氯化钠溶液
  1.3 硫酸鱼精蛋白
  1.4 人凝血酶
  用生理氯化钠溶液将复溶的冻干人凝血酶稀释成0.5IU/ml。

  2 测定法
  取供试品0.2ml,加5g/L纤维蛋白原溶液0.2ml,37℃放置24小时,观察有无凝块或纤维蛋白析出。放置期间至少观察2次。本试验同时做阴性及阳性对照。
  阴性对照:用0.2ml生理氯化钠溶液替代供试品,其余操作同供试品。
  阳性对照:用0.2ml0.5IU/ml凝血酶替代供试品,其余操作同供试品。

  3 结果判定
  阴性对照无任何凝块或纤维蛋白析出,阳性对照有凝块或纤维蛋白析出,则试验成立。肉眼观察供试品有无凝块或纤维蛋白析出。

  【附注】
  含肝素的供试品应根据肝素含量,用适量的硫酸鱼精蛋白中和供试品内的肝素,再取供试品检查(按10μg硫酸鱼精蛋白中和1IU肝素进行)。


           附录6 肝素含量测定法(凝固法)

  本法依据硫酸鱼精蛋白能中和抗凝剂肝素,从而影响血浆凝固时间的原理,测定供试品中肝素含量。

  1 试剂
  1.1 缺血小板人血浆
  无菌采集人全血于3.8%枸橼酸钠抗凝剂中(9∶1),混匀,4℃、1500r/min离心30分钟,用塑料注射器取上层2/3的血浆,4℃、3500r/min离心30分钟,取上层2/3血浆,分装于塑料管中,每支3ml,保存-40℃备用。
  1.2 pH7.5Tris缓冲液
  称取Tris7.27g、氯化钠5.27g,加水溶解并稀释至1000ml(用HCl调pH至7.5)。
  1.3 脑磷脂混悬液
  冻干脑磷脂加水复溶,用生理氯化钠溶液稀释,稀释后的脑磷脂混悬液应使空白凝固时在200~300秒。
  1.4 0.025mol/L氯化钙溶液
  称取147g氯化钙(CaCl2.2H2O)溶于1000ml水中,配成1mol/L氯化钙贮存液,用时用水稀释40倍,配成0.025mol/L氯化钙溶液。
  1.5 硫酸鱼精蛋白溶液
  称取适量硫酸鱼精蛋白,用pH7.5Tris缓冲液溶解并稀释成1~20mg/ml浓度。
  供试品溶液的配制
  于每支含10μl不同浓度的硫酸鱼精蛋白溶液的塑料管中,各加按标示量复溶后的供试品0.5ml,混匀。

  2 测定法
  向已含有缺血小板人血浆0.1ml的塑料管中、加脑磷脂混悬液0.1ml,混匀,37℃、1分钟,加供试品溶液0.1ml、已预热至37℃的0.025mol/L氯化钙溶液0.1ml,记录凝固时间。用0.1mlTris缓冲液(pH7.5)代替混合物,同法操作作空白对照。

  3 结果计算
  空白对照凝固时间不低于200秒试验成立。取凝固时间最短的供试品管,作为硫酸鱼精蛋白中和0.5ml供试品中的肝素量。10μg硫酸鱼精蛋白中和1IU肝素。例如混合物中每1ml含30μg硫酸鱼精蛋白,中和0.5ml供试品中的肝素量则为3IU,即每1ml供试品含6IU肝素。


  【附注】直接与血和血浆接触的器具应为塑料或硅化的玻璃制品。


            附录7 活化的凝血因子活性测定法

  本法依据活化的凝血因子活性在脑磷脂存在的情况下使缺血小板人血浆发生凝固的原理,将供试品和人缺血小板血浆及脑磷脂混合,测定凝固时间,根据凝固时间判定供试品是否含有活化的凝血因子。

  1 试剂
  1.1 缺血小板人血浆
  无菌采集人全血于3.8%枸橼酸钠抗凝剂中(9∶1),混匀,4℃、1500r/min离心30分钟,用塑料注射器取上层2/3的血浆,4℃、3500r/min离心30分钟,取上层2/3血浆,分装于塑料管中,每支3ml,保存-40℃备用。
  1.2 pH7.5Tris缓冲液
  称取Tris7.27g、氯化钠5.27g,加水溶解并稀释至1000ml(用HCl调pH至7.5)。
  1.3 脑磷脂混悬液
  冻干脑磷脂加水复溶,用生理氯化钠溶液稀释,稀释后的脑磷脂混悬液应使空白凝固时在200~300秒。
  1.4 0.025mol/L氯化钙溶液
  称取147g氯化钙(CaCl2.2H2O)溶于1000ml水中,配制成1mol/L氯化钙贮存液,用时用水稀释40倍,配制成0.025mol/L氯化钙溶液。
  1.5 硫酸鱼精蛋白溶液
  称取适量硫酸鱼精蛋白,用pH7.5Tris缓冲液溶解并稀释成适宜浓度。

  2 供试品溶液的配制
  取复溶后的供试品,根据测定的肝素含量加入适量硫酸鱼精蛋白中和供试品中的肝素(10μg硫酸鱼精蛋白中和1IU肝素),再用Tris缓冲液(pH7.5)做稀释10和100倍。

  3 测定法
  取缺血小板人血浆0.1ml,加脑磷脂混悬液0.1ml,混匀,37℃、1分钟,加供试品溶液(10倍或100倍稀释液)0.1ml、已预热至37℃的0.025mol/L氯化钙溶液0.1ml,记录凝固时间。用0.1mlTris缓冲液(pH7.5)替换供试品溶液,同法操作作空白对照。

  4 结果判定
  空白对照凝固时间不低于200秒试验成立。1:10和1:100供试品稀释液凝固时间均应不低于150秒。


  【附注】
  (1)直接与血和血浆接触的器具应为塑料或硅化的玻璃制品。从供试品稀释到测定完毕应在30分钟内完成。
  (2)供试品每个稀释度作2管。〖LM〗


附件2:

            组织胺人免疫球蛋白制造及检定规程
             RequirementsforHumanHistaglobulin

  本品系由人免疫球蛋白、磷酸组织胺(或盐酸组织胺)配制而成的冻干制剂,能刺激机体产生抗组织胺的抗体,从而消除内源性组织胺的致病作用。本品不含抗生素。

  1 基本要求
  1.1.1 设施与生产质量管理
  按中国《药品生产质量管理规范》要求实施。厂房设施必须专用,不得与其他异种蛋白制剂混用。
  1.1.2 原料及辅料
  生产中所用的稀释剂、稳定剂、防腐剂、灭活剂、佐剂,及其他化工原料,其质量应符合现行《中国药典》或《中国生物制品主要原辅材料质控标准》的要求。
  辅料品种与用量应当无害,不影响制品的安全性和有效性,并应对规定的检定方法无干扰。化工及食品原料作为原料时,必须制定符合药用要求的标准,并需经国家药品监督管理部门批准。
  1.1.3 生产用水
  生产用水源水应符合饮用水标准,纯化水、注射用水及灭菌注射用水应符合现行《中国药典》标准。
  1.1.4 生产用器具
  直接用于生产的金属或玻璃等器具,必须专用,并经过严格清洗及去热原质处理或灭菌处理。

  2 制造
  2.1 主要原料
  人免疫球蛋白应符合现行版规程中《人免疫球蛋白制造及检定规程》要求。
  2.2 半成品制备
  2.2.1 配制
  按每1ml含磷酸组织胺(或盐酸组织胺)0.075~0.25μg,人免疫球蛋白6mg,硫代硫酸钠(Na2S2O3·5H2O)8~30mg配制而成,冻干制剂可加入葡萄糖5mg。
  2.2.2 配制好的原液应立即进行除菌过滤。除菌过滤前应调pH为6.6~7.4。澄清及除菌过滤,应使用无石棉的介质。
  2.2.3 半成品检定
  按3.1项进行。
  2.3 成品制备
  2.3.1 分批
  应符合本版规程通则《生物制品分批规程》的有关规定。
  2.3.2 分装及冻干
  按本版规程通则《生物制品分装规程》进行.除菌过滤分装的制品应及时冻结。冻干过程制品温度不得超过35℃,真空封口。
  2.3.3 规格
  每支(瓶)人免疫球蛋白装量应不低于12mg。
  2.3.4 包装
  应符合本版规程通则《生物制品包装规程》的有关规定。

  3 检定
  3.1 半成品检定
  3.1.1 蛋白质含量
  应不低于6g/L。
  3.1.3 pH值
  按3.3.3.2项进行。
  3.1.4 无菌检查
  按本版规程通则《生物制品无菌试验规程》A项进行,应符合规定。
  3.1.5 热原质检查
  按本版规程通则《生物制品热原质试验规程》进行。注射剂量按家兔体重每1kg注射3ml,应符合规定。
  3.3 成品检定
  每批成品应抽样作全面检定。不同机柜冻干制品应分别抽样作无菌检查及水分测定。冻干制剂,以下检定项目除真空度、溶解时间、水分外,其余项目按制品标示量加入灭菌注射用水溶解后进行检定。
  3.3.1 鉴别试验
  按《中国生物制品规程》2002年增补本《血液制品鉴别试验》B法进行,主要沉淀线应为人免疫球蛋白。
  3.3.2 物理检查
  3.3.2.1 外观
  应为白色或淡黄色疏松体,无融化迹象。冻干制剂复溶后应为无色或淡黄色溶液,可带乳光,不应有异物、混浊或摇不散的沉淀。
  3.3.2.2 溶解时间
  冻干制剂加灭菌注射用水2ml,应在10分钟内溶解。
  3.3.3 化学检定
  按本版规程附录《生物制品化学及其他检定方法》进行。
  3.3.3.1 水分
  取供试品0.2~1.0g置于已干燥至恒重的称量瓶中,加盖,精密称定重量(称量瓶中供试品厚度应在5mm以下),放入五氧化二磷干燥器中,打开瓶盖,于60℃将干燥器抽真空至133Pa以下,干燥至恒重。干燥完毕应缓慢通入经浓硫酸脱水的干燥空气。按下式计算供试品水分含量,应不高于5.0%。
  供试品水分含量%(W/W)=干燥失重÷供试品重量×100
  3.3.3.2 pH值
  应为6.0~8.0。
  3.3.3.3 蛋白质总量
  按3.3.2.2项加入的溶剂量,再乘以供试品蛋白质量含量(g/ml),计算每瓶蛋白质总量,应不低于12mg。
  3.3.3.4 游离磷酸组胺含量
  按附录1方法测定,应不大于0.2μg/ml。
  3.3.3.5 磷酸组胺与人免疫球蛋白结合率
  按下式计算磷酸组胺与人免疫球蛋白结合率,应不低于30%。
                     W(μg/ml)-F(μg/ml)
  磷酸组胺与人免疫球蛋白结合率(%)= ─────────────×100
                        W(μg/ml)
   式中:W为加入的磷酸组胺量;F为游离磷酸组胺含量
  3.3.3.6 糖含量
  若制品中加糖(葡萄糖、麦芽糖等),其含量应不高于50g/L。
  3.3.3.7 硫柳汞含量
  若制品中加硫柳汞,其含量应不高于0.1g/L。
  3.3.4 无菌检查
  按本版规程通则《生物制品无菌试验规程》A项进行,符合规定。
  3.3.5 异常毒性检查
  按本版规程通则《生物制品异常毒性试验规程》进行,符合规定。
  3.3.6 热原质检查
  按本版规程通则《生物制品热原质试验规程》进行。注射剂量按家兔体重每1kg注射3ml,应符合规定。

  4 保存、运输及有效期
  在2~8℃避光保存和运输。有效期自分装之日起,按国家药品监督管理部门批准的执行。

  5 使用说明
  根据国家药品监督管理部门批准的内容及本版规程通则《生物制品包装规程》编写。

  6 附录
  组织胺人免疫球蛋白磷酸组胺测定方法


         附录  组织胺人免疫球蛋白磷酸组胺测定方法

  该法通过磷酸组织胺与邻苯二甲醛在碱性条件下生成荧光衍生物,测定组织胺人免疫球蛋白制品中游离磷酸组胺含量。

  1 试剂
  1.1 100ng/ml磷酸组织胺标准工作液
  精密称取磷酸组织胺标准品2.76mg,加0.1mol/L盐酸溶解并稀释至10.0ml,摇匀,配置成100μg/ml贮备液,-20℃贮存备用。试验当天取贮备液0.1ml,用0.1mol/L盐酸定溶至100ml,即为100ng/ml磷酸组织胺标准工作液。
  1.2 25%三氯乙酸溶液
  称取三氯乙酸25g,加水溶解并稀释至100ml。
  1.3 0.1%邻苯二甲醛-甲醇溶液
  称取邻苯二甲醛0.1g,加甲醇溶解并稀释至100ml。
  1.4 0.5mol/L盐酸溶液
  取浓盐酸4.17ml,加甲醛至100ml。
  1.5 0.1mol/L盐酸溶液
  取0.5mol/L盐酸20ml,加水至100ml。
  1.6 2.5mol/L氢氧化钠溶液
  称取氢氧化钠10g,加水100ml溶解。
  1.7 0.4mol/L氢氧化钠溶液
  取2.5mol/L氢氧化钠16ml,加水至100ml。

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第三分节
分立─解散
第三百零一条
(分立 ─ 解散;范围)
一、第二百九十三条第一款b项所指之分立─解散,应包括被分立公司之全部财产。
二、分立决议对分立确定计划未载之资产或债务未定出分配标准时,该等资产应按分立计划所产生之比例,分配予各新设公司;各新设公司须对债务负连带责任;如某一新设公司所清偿之债务超出分立计划所指之比例,则对其他新设公司有求偿权。
第三百零二条
(在新设公司之出资)
因分立─解散而被解散之公司之股东,按在被解散公司之出资比例,在每一新设公司占有相同之出资;但利害关系人另有约定者除外。
第三百零三条
(适用之规定)
第二百八十七条之规定,经作出必要配合后,特别适用于分立─解散。
第四分节
分立─合并
第三百零四条
(特别要件)
如法律或合同规定一定资产或权利移转时须符合某些要件,则在分立 ─ 合并时亦须符合该等要件。
第三百零五条
(新公司之设立)
一、两个或多个公司同时进行分立─合并时,仅得由该等公司参与新公司之设立。
二、被分立公司之股东,在组成新设公司之资本上之出资,不得超出其所拨出之资产经扣除约定附随该资产之债务后所余价值。
第三百零六条
(适用之规定)
一、第二百七十九条、第二百八十八条及第二百八十九条之规定,经作出必要配合后,特别适用于分立─合并。
二、如被分立之公司仍保留法律人格,则第二百九十九条及第三百条之规定亦适用于分立─合并;否则,适用第二百八十七条、第二百九十条、第三百零一条及第三百零二条之规定。
第十节
公司组织之变更
第三百零七条
(一般原则)
一、任何公司在设立及登记后,得采用另一公司种类,但法律禁止者除外。
二、合伙得变更为公司,但须采用第一百七十四条第一款所指之任一公司种类,而有关公司设立及登记之规则,经作出必要配合后,适用之。
三、公司组织之变更不导致该公司之解散。
第三百零八条
(组织变更之障碍)
遇下列情况时,公司不得变更组织:
a)章程所指出资已到期,而未缴足者;
b)因变更组织而编制之资产负债表,显示公司之财产净值低于其资本者;
c)如为股份有限公司,而所发行之可转换为股票之债券仍未完全偿还或转换者。
第三百零九条
(行政管理机关之报告书)
一、公司之行政管理机关,应编写解释变更组织理由之报告书,并附具:
a)特别为变更组织之目的而编制之公司资产负债表;
b)将行规范公司之章程方案。
二、议决变更组织之股东会,如在通过对上一营业年度之资产负债表后六十日内举行,则免除提交特别资产负债表,但须将对上一营业年度资产负债表附具于报告书内。
三、本法典有关在公司合并情况下监察合并计划及查阅文件之规定,经作出必要配合后,适用于公司组织之变更。
第三百一十条
(决议)
一、应对下列事项分别作出决议:
a)通过资产负债表;
b)通过变更组织及通过将行规范公司之章程。
二、引致全部或部分股东负无限责任,或导致取消特别权利之变更组织决议,须获应负该责任之股东及受影响之具有特别权利之人同意始生效。
三、新章程不得为仍未到期出资之缴付定出较长期间,亦不得载有影响或限制在此之前已存在之债券持有人之权利之规定。
第三百一十一条
(变更组织之手续)
本节无特别规定时,有关修改章程之规定,适用于公司变更组织。
第三百一十二条
(股东之出资)
一、公司资本中每一出资比例不得变更;但全体股东另有协定者除外。
二、变更组织导致不能再设有以劳务出资之股东时,该股东应获配给约定之出资,而其它股东之出资,则按比例减少。
第三百一十三条
(股东不同意时之退出)
一、对变更组织决议不投赞成票之股东,得退出公司,而应在变更组织登记后三十日内以书面方式表示该意愿。
二、按上款规定而退出公司之股东将根据第三百四十三条之规定,获支付其出资之价值。
三、支付予退出股东出资之价值影响公司资本时,应召集全体股东对废止变更组织或减少资本作出决议。
四、退出自登记之日起生效。
第三百一十四条
(对第三人之担保)
一、变更组织不影响股东对在此之前所结欠之公司债务负个人无限责任。
二、因公司之变更组织而引致股东负个人无限责任时,该责任不包括在此之前所结欠之公司债务。
三、在变更组织期日以公司出资为标的之用益物权或担保物权将予以保留,并以相应之新出资为标的。
第十一节
解散及清算
第一分节
解散
第三百一十五条
(解散之原因及其登记)
一、除法律或章程所指之情况外,公司亦因下列情况解散:
a)股东决议;
b)存续期届满;
c)中止业务逾三年;
d)连续逾十二个月不经营任何业务,而业务非处于第一百九十三条规定之中止状态;
e)所营事业消灭;
f)公司所营事业嗣后为不法或不能,而在四十五日内仍未按修改章程之规定对公司所营事业之修改议决;
g)从营业年度帐目证实公司资产净值低于公司资本额半数;但第二百零六条所规定之情况除外;
h)破产;
i)法院判决下令解散。
二、对是否出现解散原因有怀疑或出现上款e项所指情况时,应召集股东会,以便对是否确认解散、延长公司之存续期或修改公司所营事业作出决议。
三、任何债权人或检察院均具正当性声请法院宣告因出现导致解散之事实而解散公司,即使股东曾按上款之规定议决不确认解散者亦然。
第三百一十六条
(解散之效果)
一、解散具有引致公司开始清算之效果。
二、解散在登记解散之日产生效果,又或在宣告或下令解散之判决确定之日对当事人产生效果。
第三百一十七条
(被解散公司之行政管理机关之义务)
一、公司一经解散,行政管理机关成员应在六十日内,将以登记解散日结算之财产清单、资产负债表及损益表送交股东通过。
二、帐目一经股东通过,非为清算人之行政管理机关成员,应将公司文件、簿册、纸张、纪录、现金或资产交付清算人。
三、应清算人之要求,行政管理机关成员亦应提供有关公司营运及状况之所有资料及解释。
第二分节
清算
第三百一十八条
(一般规则)
一、清算中之公司仍具有法律人格;所有在解散前规范公司之规则仍适用于清算中之公司,但另有明文规定者除外。
二、清算中之公司仍保留原有商业名称,但须加上“清算中”(em liquidação)之字样。
第三百一十九条
(清算期间)
一、法院以外之清算,自登记解散之日至登记清算结束之日,不得逾两年。
二、清算在该期间内仍未结束时,应由法院接管;清算人应在上款所指期间届满后八日内,声请法院继续清算。
第三百二十条
(清算人)
一、公司行政管理机关成员转为公司清算人;但章程之条款或决议另有规定者除外。
二、不得委任法人为清算人,但律师合伙或核数师合伙除外。
三、如有合理理由,任何利害关系人得声请法院将清算人解任。
四、清算人在第三百一十七条第一款所指帐目通过之日开始行使有关职能。
第三百二十一条
(适用于清算人之规则)
一、清算人具有与公司行政管理机关成员一般之义务、权力及责任;但另有特别适用于清算人之法律规定,以及因其职务之性质而产生之限制除外。
二、经股东预先议决,清算人方得在公司所营事业方面开展新活动及贷入款项。
三、清算人尤其应了结所有在解散之日前已开展之业务及活动,收取债权,清偿公司之债务及将剩余之财产转为现金;但对后指之情况股东有相反之一致决议者,不在此限。
四、清算人应要求股东缴付仍未缴足之出资,但以清偿公司之债务或支付清算之费用所需者为限。
第三百二十二条
(清算人之年度帐目、最后帐目及报告书)
一、清算人除应在每一营业年度终了向股东提交有关公司财产状况及清算进度之帐目外,尚应将最后帐目或结算帐目,连同有关清算之详尽报告书及剩余之资产分割建议书,一并提交。
二、最后帐目及分割建议书一经通过,股东应指定公司簿册及文件之保管人,该等簿册及文件应在五年内予以保存。
三、经清偿或担保清算人所获知欠第三人之所有债务后,方得向股东提交最后帐目。
四、清算人须直接对因不遵守上款之规定而导致债权人之损害负责。
五、公司之资产不足清偿公司所有债务时,清算人应在获悉后,即声请公司破产;但经无限责任股东清偿该等债务者,不在此限。
第三百二十三条
(通过最后帐目及分割)
一、通过最后帐目后,经扣除仍未到期之清算负担及税务或登记性质之债务而剩余之资产,须按章程之规定由股东共同分割;如章程无规定,则按以下数款之规定为之。
二、剩余资产首先用作偿还实际经已缴付之出资金额;偿还金额为各股东在公司资本中所占之部分,但不影响透过合同对股东用以缴纳出资之财产之价额高于上述资本部分之票面价值之情况所作规定之适用。
三、如不能全部偿还,则分派尚存之资产予各股东时,系按各股东分担公司亏损之比例将不足之款项分摊之方式为之;为此,须顾及各股东出资之欠缴部分。
四、如全部偿还后尚有余额,该余额应按分派盈余之比例分配。
五、清算后之结余不能交予有关股东时,应以其名义将之存放于设在本地区之银行。
第三百二十三 - A条*
(重新经营业务)
一、股东可按本条的规定议决终止公司清算及公司重新经营业务。
二、决议应以法律或公司章程对解散公司的决议所要求的票数作出,但为此已规定更高的票数要求或其它要件除外。
三、在下列情况中,不得作出决议:
a)清偿债务前,但属债权人在清算中明示豁免偿还的债务除外;
b)导致公司解散的某些事由仍然存在;
c)清算后的结余未达公司资本额,但作出减资者除外。
四、如在分割开始后才作出决议,当股东的出资相对于其先前拥有的出资而言明显减少,其可收取其因分割而应得的资本并退出公司。
五、重新经营业务自登记起产生效力。
* 附加 - 请查阅:第16/2009号法律
第三百二十四条
(登记及公司之消灭)
一、清算人应在十五日内申请登记清算完结之决议,而有关决议应附同第三百二十二条第一款所指之文件。
二、登记清算完结之日公司即告消灭。
第三百二十五条
(嗣后之资产及负债)
一、清算完结经登记后及公司消灭后,前股东须对公司在清算时未顾及之公司债务负连带责任,而该责任仅以从分割清算结余而收取之金额为限,但不影响有关无限责任股东之规定之适用。
二、公司以当事人之身分参与之诉讼在公司消灭后仍继续进行,而在公司解散之日身为股东之人视为替代该公司参与诉讼;有关之诉讼程序不中止,亦无须赋予股东有关资格。
三、在登记清算完结后,如证实公司之部分资产仍未分割时,上款所指之任一股东有权向其它股东建议附加之分割,而该分割应按全体股东之协议为之。
第十二节
公司行为之公开
第三百二十六条
(公布)
一、法律或章程规定应公布之公司行为,应按照第六十二条之规定公布。
二、如公布须有译文,则该译文应载有译文系忠于原文之声明,该声明须在公司秘书面前作出且经其证实,如公司未设有秘书,则须在一名行政管理机关成员面前作出且经其证实。
第三百二十七条
(对差异之责任)
一、公司须对因行为内容、登记内容及公布内容之间之差异而导致股东或第三人之损害负责;行政管理机关成员及倘有之公司秘书须与公司负连带责任;但能证实处事并无过错者,不在此限。
二、行政管理机关成员及倘有之公司秘书,应自获悉差异之日起尽快采取必要之措施,以消除该差异。
三、属公布内容与登记内容之差异时,公司不得以公布之文本对抗第三人,而第三人得以公布之文本为优先文本;但公司能证明登记所载之文本为第三人所知悉者,不在此限。
第三百二十八条*
(致第三人的文件内的注明)
在公司的所有合同、函件、公布、公告、倘有的互联网网页及由公司致第三人的所有文件内,须注明公司的商业名称及住所,但不影响适用特别法的规定。
* 已更改 - 请查阅:第16/2009号法律
第十三节
检察院之监察
第三百二十九条
(检察院之监察)
一、检察院应声请对下列公司进行司法清算,而无须提起宣告之诉:
a)未作出登记,而经营逾三个月之公司;
b)不按法律规定设立或营业之公司;或
c)所营事业不法或违背公共秩序之公司。
二、法院应下令将有关声请通知公司及股东;如可使之符合规范,则定出合理之调整期限。
第十四节
时效
第三百三十条
(时效)
一、公司对股东、行政管理机关成员、监事会成员或独任监事、公司秘书及清算人之权利,以及该等人对公司之权利之时效期间为五年,自下列日期起算:
a)迟延履行出资或补充给付之义务之日;
b)对公司负损害赔偿债务时,故意或过失行为完结之日,或其被隐瞒时,被披露之日,以及发生损害之日,而该损害无须完全发生;
c)属其它债务时,到期日。
二、股东及第三人,因其它股东、行政管理机关成员、监事会成员或独任监事、公司秘书及清算人对其负责而产生之权利之时效期间为五年,自上款b项所指之日起算。
三、根据第三百二十五条之规定,第三人对已消灭之公司所拥有而可向前股东行使之债权,以及前股东可对第三人请求之债权之时效期间为五年,自登记公司消灭之日起算;但因其它规定之效力,时效在该期间届满之前完成者,不在此限。
四、第二百八十九条所指损害赔偿请求权之时效期间为五年,自合并登记之日起算。
五、如法律对引致债务之事实所构成之犯罪规定较长之时效者,则适用之。
第二章
无限公司
第一节
一般规则
第三百三十一条
(特征)
一、对于公司债务,无限公司之股东相对公司而言负补充责任,并与其它股东负连带责任,即使该债务系在其加入公司前结欠者亦同。
二、清偿公司债务之股东,有权根据分担公司亏损之比例,向其它股东求偿。
三、如出现第二百零一条第四款所指差额,先由有关股东负责以现金缴付该差额,而其它股东则负补充责任及连带责任。
四、非为公司之股东在第三人面前以任何方式充作股东者,须与股东对确信其为股东而与公司交易之第三人负连带责任。
第三百三十二条
(股东及其出资)
一、无限公司须由至少两名以资本或劳务为出资之股东组成。
二、推迟缴付资本之期间,不得逾五年。
第三百三十三条
(章程之内容)
一、无限公司章程应特别载有:
a)每一股东全名;
b)为分享盈余而对劳务出资所确定之价值。
二、以劳务为出资之股东,应在章程加具以摘要方式列出其须从事之活动之声明书。
第三百三十四条
(以劳务为出资之股东)
一、劳务出资之价值不计入公司资本内。
二、以劳务为出资之股东在内部之关系上无须承担亏损;但章程条款另有规定者除外。
第三百三十五条
(竞业及在其它公司之出资)
一、股东在得到其它股东之明示允许后,方得为本人或他人经营与本公司所营事业相同之业务、为另一公司之无限责任股东,或为所营事业全部或部分与本公司相同之公司在资本或分享盈余方面占百分之二十以上之股东。
二、公司得自获悉有关被禁止事实之日起三十日内,或在任何情况下,于该禁止事实发生后之六个月内,要求股东将其因违反上款规定而取得或将取得收益之权利让与公司。
三、在经营有关业务或在另一公司出资系于股东加入之前发生之情况下,及在所有其它股东均知悉该等事实之情况下,推定第一款所指之允许存在。
第三百三十六条
(信息权)
一、非为行政管理机关成员之股东,除拥有本法典所定之信息权外,尚有权获得公司业务及财产状况之资料,而行政管理机关成员应让有关股东检查公司资产及在公司住所查阅有关记帐、簿册及文件。
二、股东在查阅记帐、簿册或文件及检查公司资产时,得由专业人员陪同,并得行使《民法典》中关于复制文件所规定之权能。
第三百三十七条
(出资在生前之转让)
一、股东生前转让其在公司之出资,必须取得其它全体股东之同意。
二、特别权利不得与出资一并转移。
第二节
销除、死亡、执行、退出及除名
第三百三十八条
(出资之销除)
一、遇下列情况时,应销除股东之出资:
a)股东死亡;但出现下条所指任一情况者除外;
b)根据法律规定对出资予以执行;
c)股东退出或除名。
二、资本不跟随出资之销除而减少时,其它股东之出资应根据比例增加,且应登记有关事实。
三、股东得一致议决设立一个或多个与被消灭之出资票面价值相同之出资,以便实时转让予股东或第三人。
四、出资之销除应根据第三百四十三条之规定为之。
五、股东或在股东死亡之情况下其继受人,于登记出资销除后两年内仍须对在登记前成立之法律行为负责。
六、如在支付因销除而须作之给付后,公司之资产净值低于公司资本额时,不得将出资销除。
七、因股东死亡或依据第三百四十一条第二款之规定退出而引致出资之销除,基于上款所指之理由不能为之时,分派盈余须在不违反上款规定支付因销除而须作之给付后,方得为之。
八、如股东被除名,但基于上数款所指之理由不能销除有关出资,则该股东在获支付前重获收取盈余或清算后应得部分之权利。
第三百三十九条
(股东之死亡)
一、章程无相反规定时,股东死亡后,其它股东应将有关出资销除;其它股东亦得在其继承人于九十日内同意下与该继承人共同继续经营公司,或得选择解散公司,但应在任一股东获悉股东死亡后六十日内将解散之事通知其继承人。
二、继承人被召加入公司时,得自由分配死者之出资,或委出一名或多名继承人管理出资。
第三百四十条
(出资之执行)
一、股东之其它财产足以抵偿债务时,股东个人之债权人仅得执行对盈余及清算后应得部分之权利。
二、股东财产不足以抵偿债务时,债权人得要求将其出资销除。
第三百四十一条
(股东的退出)
一、除法律或章程所规定之其它情况外,如公司之存续期为无期限,或以一股东之一生或以逾三十年为期限时,任何具股东身分至少十年之股东有权退出公司。
二、虽有合理理由,但公司仍议决不将某行政管理机关成员解任,或议决不将某股东除名,曾投相反意向票之股东如自获悉容许退出公司之事实之日起九十日内行使其退出之权利,亦应承认其具有退出之权利。
三、退出仅在作出退出通知的营业年度结束时生效,但作出退出通知后未满九十日,退出不得生效。*
* 已更改 - 请查阅:第16/2009号法律
第三百四十二条
(股东之除名)
一、公司除根据法律及章程之规定外,亦得按下列情况将股东除名:
a)对公司义务之严重违反可归责于股东,尤其是违反不竞业之义务者,或以可导致公司受损之过错事实为合理理由,而股东被解除行政管理机关成员职务者;
b)股东处于禁治产、准禁治产、宣告破产或无偿还能力状况者;
c)以劳务为出资之股东不能向公司提供其必须提供之劳务者。
二、除名之决议,应取得其它全体股东之票数,且必须在任一行政管理机关成员获悉容许除名之事实之后九十日内作出。
三、公司仅由两名股东组成时,以第一款a项及c项所指任一事实为由将其中一名股东除名,仅得由法院下令为之。
四、被除名股东出资价值之计算以议决除名之日为准;如因法院裁判而除名,则以裁判确定之日为准。
第三百四十三条
(出资之估价)
一、如股东死亡、退出或除名,其出资价值须由核数师根据导致须作出销除之事实发生日或产生效果日公司之状况订定;如有交易正在进行,股东或继承人须分享有关交易所生之利润或分担有关亏损。
二、出资之估价,须遵守第三百二十三条第二款至第四款中经作出必要配合后之适用部分之规定。
三、如另无约定,应自导致须作出销除之事实发生日或产生效果日起计六个月内,支付销除金额,但不影响第三百三十八条第六款之规定之适用。
第三节
股东及行政管理机关之决议
第三百四十四条
(股东之决议)
一、决议取决于多数股东之赞同票数;但法律或章程另有规定者除外。
二、章程之修改、合并、分立、变更组织、解散及委任与本公司无关系之人为行政管理机关成员,须获得一致赞同之决议。
三、每一股东拥有一票。
四、第三百七十九条第一款之规定适用于股东会之召集。
第三百四十五条
(行政管理机关及监察机关)
一、公司设立时之股东或设立后取得股东资格者,均为行政管理机关成员;但章程另有规定者除外。
二、股东经一致议决,得选出并非股东之自然人为行政管理机关成员。
三、仅得在有合理理由下,以及因其它股东之多数票之决议,或因法院就由任一股东提起之诉讼所作之裁判,将身为股东之行政管理机关成员解任;但章程另有规定者除外。
四、如公司仅有两名股东,或股东系根据章程特别条款获指定为行政管理机关成员者,仅得透过法院之裁判,将身为股东之行政管理机关成员解任。
五、得随时将非为股东之行政管理机关成员解任,但必须取得全体股东之票数,或如属有合理理由,须取得股东之多数票。
六、无监事会或独任监事时,公司之监察应由全体股东负责。
第三百四十六条
(行政管理机关之运作)
一、行政管理机关成员有权管理及代表公司;除章程另有订定外,均拥有相同及独立之权力。
二、公司须对行政管理机关成员之签名负责,但在签署时须附同指出签署人以何身分参与有关行为之说明,而有关身分亦得透过加盖公司行政管理机关之印章或公司印戳表示。
三、行政管理机关成员得反对另一成员拟进行之行为,而有关反对是否成立,则交由行政管理机关成员以多数决定。
第四节
解散及清算
第三百四十七条
(解散及清算)
一、除法律规定之其它情况外,如股东数目减至一人,而在三个月内不能重设多名股东,或公司不变更为一人有限公司,则公司亦应解散。
二、如第三百三十八条第六款所指之情况持续三年,公司亦得由法院应已故股东之继受人之声请,或应根据第三百四十一条第二款之规定而退出之股东之声请予以解散。
三、为偿还公司债务,清算人除向股东要求交出仍未缴付之出资额外,尚应根据每一股东在亏损上所占比例向股东追讨必需之金额,而无偿还能力股东之份额,则根据同一比例由其它股东分担。
四、因章程所定期间届满令公司解散时,有关期间得予以延长,但须得到多数股东之同意;出资销除之规则适用于退出之股东。
第三章
两合公司
第三百四十八条
(两合公司之种类)
两合公司得以一般两合公司之方式设立;如有限责任股东之出资系以股份为之,则得以股份两合公司之方式设立。
第三百四十九条
(特征)
一、两合公司由无限责任股东构成之无限公司部分及托管资本部分组成。
二、有限责任股东仅对其所缴付之出资额负责,并不得以劳务为出资;无限责任股东须根据为无限公司股东而定之规定对公司债务负责。
三、有限公司或股份有限公司,均得为无限责任股东。
第三百五十条
(章程内容)
一、两合公司章程应明确列出有限责任之股东及无限责任之股东。
二、章程应明确指出公司系以一般两合公司或股份两合公司形式设立。
第三百五十一条
(两合公司之制度)
一、与本章规定无抵触之无限公司之规定,适用于两合公司。
二、本章无特别规定时,股份有限公司之规定适用于股份两合公司内之托管资本。
第三百五十二条
(决议)
一、有限责任股东与无限责任股东应分开投票;无限责任股东拥有一票,而有限责任股东,以其出资额之每澳门币100元拥有一票。
二、决议之通过取决于无限责任股东之绝对多数票及有限责任股东之绝对多数票;但法律及章程另有规定者除外。
三、解散、合并、分立或公司变更组织之决议,以及旨在修改章程之决议,须获得无限责任股东之全体票数及有限责任股东之三分之二之票数,方视为通过。
第三百五十三条
(行政管理机关)
一、公司设立时之无限责任股东或于设立后取得无限责任股东资格者,均为行政管理机关成员;但章程另有规定者除外。
二、获无限责任股东之一致同意,并获有限责任股东三分之二之同意之决议,得选出非无限责任股东之人士为行政管理机关成员。
三、身为无限责任股东之行政管理机关成员,仅在有合理理由,且经其它无限责任股东以及有限责任股东之多数赞同票之决议同意,或经法院就任何股东所提起之诉讼所作之裁判,方得被解任;但章程另有规定者除外。
四、公司仅有一名或两名无限责任股东而同时为仅有之行政管理机关成员时,仅得透过法院之裁判下令将其解任,但须有合理理由且经任何股东声请。
五、得随时将非为股东之行政管理机关成员解任,但必须取得与其被选出时所需之相同票数;如有合理理由,则仅须取得有限责任股东之多数票及无限责任股东之多数票。
第三百五十四条
(出资之移转)
一、无限责任股东在生前或因死亡之出资移转,须经其它无限责任股东之一致同意及有限责任股东之多数票议决通过,方得为之。
二、一般两合公司之有限责任股东在生前移转其出资时,须分别取得无限责任股东及有限责任股东过半数之同意,方得为之。
三、有限责任股东出资之移转不获许可时,适用经作出必要配合后之有关股之销除之规定。
第三百五十五条
(解散)
一、如全体无限责任股东消失,而在四十五日内无新股东加入,或无变更公司为有限公司或股份有限公司之决议时,则公司解散。
二、如全体有限责任股东出缺,而在九十日内并无有限责任股东加入或公司不变更为无限公司,又或当公司仅有一名无限责任股东而不变更为一人有限公司时,则公司解散。*
* 已更改 - 请查阅:第16/2009号法律
第四章
有限公司
第一节
一般规则
第三百五十六条
(特征)
一、有限公司之资本应分为股,而股东必须根据第三百六十二条之规定对全体股东之股款之缴付负连带责任。
二、股不得并入可交易之证券内,亦不得称为股份。
三、除第一百七十九条第五款之规定外,公司章程尚应表明每一股东之股额。
第三百五十七条
(股东对公司债权人之直接责任)
一、得在设立文件内规定一名或多名特定之股东,除须根据上条第一款规定对公司负责外,亦须对公司债权人负以确定金额为限之责任。
二、设立文件得规定该项责任为股东与公司之连带责任或相对公司而言为补充责任,但对所有应如此承担责任之股东,有关制度必须相同。
三、以上两款所规范之责任,仅包括股东仍为公司一分子时公司所承担之债务;该项责任不因股东死亡而移转,但该股东死亡前所须负责之债务则予以移转。
四、根据本条规定支付公司债务之股东,有权向公司求偿已付出之全部金额,但不得向其它股东为之。
第三百五十八条
(股东人数之上限)
一、有限公司之股东不得超过三十名。
二、任何令有限公司之股东超过三十名之行为,在公司未经股东议决变更为股份有限公司之前,对公司不产生任何效力。
三、如令股东人数超过第一款所定限额之事实系因死亡而引致者,有关股东之继受人得声请法院定出合理期限,以便议决将公司变更为股份有限公司,否则公司须解散。
四、为本条之效力,当一股为数人共有时,仅视为一名股东。
第三百五十九条*
(公司资本之下限)
一、公司资本应经常符合股之票面价值总额。
二、有限公司之资本,不得少于澳门币25,000元。
* 已更改 - 请查阅:第6/2000号法律
第二节
股东与公司之关系
第一分节
股及股款之缴付
第三百六十条
(股)
一、每一股之票面价值应以澳门币为单位,为澳门币1,000元或以上,且为澳门币100元之倍数。
二、上款的规定适用于因分割而产生的股;然而,亦容许将股分割成票面价值低于澳门币1,000元的一股或多股,只要在分割行为中,同时将上述分割出的股与另外一股或多股合并,从而使之符合上款所定的最低票面价值即可。*
三、股东原先拥有的股与后来所取得的股相互独立,但只要该等股的股款已完全缴付,且按照公司章程的规定并不附有不同的权利及义务,权利人可将两者合并。*
四、设有特别权利之股为独立股,且不得分割。
* 已更改 - 请查阅:第16/2009号法律
第三百六十一条
(缴付股款之时刻)
一、现金出资及非现金出资股之票面价值总和,等于或高于第三百五十九条第二款所定之资本下限时,应以现金缴付之股款得延迟缴付,但不得超过有关票面价值之半数。
二、股款缴付仅得延至行政管理机关已指定或将指定之确实日期,但不得逾三年。
三、日期必须由行政管理机关指定而无指定时,缴付之义务应自登记公司设立之日或登记增资决议之日起三年到期。
第三百六十二条
(其它股东对缴付股款之责任)
一、股东不按期缴付股款时,其它股东则根据其股额之比例,就延迟缴付之出资部分对公司负连带责任。
二、公司行政管理机关在催告其它股东根据上款规定缴付之尚欠出资部分前,应以挂号信通知延迟缴付之股东,在自信函发出日起之六十日补充期内缴付股款,但不影响第二百零四条第二款及第三款规定之适用。
三、延迟缴付之股东未在上款规定所指期间内缴付股款时,公司应催告其它股东缴付延迟之出资部分。
四、缴付欠交出资部分之各股东,应根据其缴付比例拥有有关之股,并为此将之分割及加在有关股内。
五、根据上数款之规定而丧失股之股东,无权收回为缴付股款而支出之金额。
六、该等效果亦应以第二款所指之信函,通知延迟缴付之股东。
七、公司秘书应将有关更改登录在公司簿册内,并促使作出有关之登记;如无公司秘书,则应由一名行政管理机关成员为之。
第三百六十三条
(增资时的优先权)
一、股东在认受公司之增资上享有优先权。
二、第三百八十二条a项的规定适用于上款所指优先权的限制或剥夺。*
* 已更改 - 请查阅:第16/2009号法律
第二分节
股之分割
第三百六十四条
(股之分割)
一、仅得因部分销除、部分移转或分批移转及共同权利人间之分割或分配而将一股分割,但不影响第三百六十条第一款规定之适用。
二、一切导致股分割之行为应以文书为之;除法律另有规定外,以私文书为之即可。
三、股之分割无须取得股东同意;但不影响法律或章程有关股之移转之规定之适用,且股之分割不在公司簿册内登录及不登记,在任何效力上,股均不视为已分割。
第三百六十五条
(未分割之股)
一、未分割之股之共同权利人,应透过一名共同代理人行使股之固有权利及履行股之固有义务。
二、应通知股东本人之公司行为,须透过通知共同代理人为之;如未设共同代理人,则通知任一共同权利人本人。
三、共同权利人须对股之固有义务负连带责任。
四、共同代理人之任免,应以书面方式通知公司,否则不产生效力。
五、行使未分割之股之固有权利及履行其固有之义务,均由共同代理人对公司为之;但不得以为此所需之代理权受任何限制对抗公司。
六、本条所载制度适用于并入应被分割之特有财产内之股;但法律另有规定者除外。
第三分节
股之移转
第三百六十六条*
(移转之方式及登记)
一、除法律另有规定外,股之生前移转应以文书为之,而文书上之订立合同人之签名须经公证认定;股之生前移转须予以登记。
二、上款所指文件的一份样本应在公证机构内存档。**
三、股之移转在未以书面方式通知公司前,对公司不产生效力。
* 已更改 - 请查阅:第6/2000号法律
** 已废止 - 请查阅:第16/2009号法律
第三百六十七条*
(股之可移转性)
股之生前移转可自由作出;但章程另有规定者除外。
* 已更改 - 请查阅:第6/2000号法律
第四分节
股之销除
第三百六十八条
(股之销除)
一、股之销除在股东除名或退出时,方得为之。
二、股之销除具消灭股之效果,并适用经必要配合后之第三百三十八条第二款之规定。
三、不得议决销除未缴足股款之股。
四、如公司有权销除股,得选择取得该股,或使股东或第三人取得该股;第三百七十三条第三款之规定适用于公司取得股之情况。
五、股东仅得在符合第三百七十三条第二款之规定时,议决股之销除。
第三百六十九条
(销除之方式及其效力)
一、在股东除名或在股东依其意愿而退出时,销除应依股东之决议为之。
二、在出现容许将一名股东除名之法律或章程所定之事实时,其它股东得自行政管理机关获悉该事实之日起九十日内,议决销除该股东为权利人之股。
三、销除之决议在登记及通知被除名之股东后,始产生效力。
四、如出现容许股东退出之事实,该股东得在获悉该事实后三十日内,以挂号信向公司表示销除有关股之意愿。
五、经已登记之销除自公司收到通知之日起三十日后产生效力;如不符合第三百七十三条第二款之先决条件,则在符合该等先决条件后,方得支付因销除而须作之给付。
第三百七十条
(因销除而须作之给付)
一、因销除而须作之给付系指向股东支付与股之价值等值之金额,该价值系由与公司无任何关系之核数师,为有关目的评估而得出之结果。
二、有关给付应以同等金额分两期支付,分别在自销除产生效力之日起六个月及一年到期,或在自符合第三百七十三条第二款所指之先决条件之日起六个月及一年到期。
第三百七十一条
(股东之除名)
一、在章程所指之特别情况下及因法院裁定股东之行为对公司引致相当损失时,得将股东除名。
二、股东之除名,不免除股东对其引致公司之损失负赔偿义务。
三、章程有关股东除名之事宜,经一致同意后,方得修改。
第三百七十二条
(股东之退出)
一、股东在章程所指情况下及当对下列事宜所投之票与决议相反时,得退出公司:
a)第三人全部或部分认受增资之决议;
b)变更所营事业而产生第二百七十一条所指效果之决议;
c)将公司住所迁移至本地区以外之决议。
二、股东在缴足股款时,方得退出。
第五分节
自有股之取得
第三百七十三条
(自有股之取得)
一、公司得透过股东决议以有偿方式,或仅透过行政管理机关之决议以无偿方式,取得自有股。
二、公司因取得而令资产净值低于公司资本额、法定公积金及章程规定之强制公积金之总和时,不得取得已缴足股款之自有股。
三、公司拥有之股之固有权利均视为中止,但收取新股之权利或在以公积金并入作增资时增加出资之票面价值之权利除外。
第六分节
补充给付
第三百七十四条
(补充给付之义务)
一、章程得对以现金方式所作之补充给付作出规定。
二、应在章程内定出补充给付之最高总额,否则不得请求补充给付。
三、补充给付不列入公司资本,无利息,且不赋予分享盈余之权。
四、股东须按其股之比例作补充给付。
第三百七十五条
(对补充给付之可请求性)
一、对补充给付之请求,取决于股东之决议,该决议须按上条第二款所指限额定出有关金额及不少于六十日之作出期间。
二、上指决议应取决于修改章程所要求之多数票。
三、所认资本仍未缴足前,或公司因任何理由而被解散后,股东不得议决补充给付之请求。
四、公司之债权人不得代位行使股东请求补充给付之权利。
五、第二百零四条之规定,适用于作出补充给付之义务。
第三百七十六条
(补充给付之返还)
一、向股东返还补充给付,在不引致公司资产净值低于资本额、法定公积金及章程规定之强制公积金之总和时,方得为之。
二、在未返还股东所作补充给付前,公司资本不得增加;但将全部或部分补充给付转换为公司资本者,不在此限。
三、补充给付之返还,取决于股东之决议。
第七分节
盈余及法定公积金
第三百七十七条
(盈余及法定公积金)
一、处置有关营业年度可分派之盈余,应根据股东之决议为之。
二、章程得规定在有关营业年度可分派之盈余中定出百分之二十五至百分之七十五间之一个百分率盈余必须分派予股东。
三、股东对盈余之债权,在登记通过有关营业年度帐目之决议及有关盈余运用之决议之日三十日后到期。
四、公司应从有关营业年度之盈余扣取不少于百分之二十五之金额,作为法定公积金,直至该公积金达到公司资本额之半数。
五、第四百三十二条第二款及第三款之规定,经作出必要配合后,适用于有限公司。
第八分节
特别权利
第三百七十八条

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中华人民共和国政府和刚果人民共和国政府关于中国政府向刚果政府提供可兑换货币贷款的协定

中国政府 刚果人民共和国政府


中华人民共和国政府和刚果人民共和国政府关于中国政府向刚果政府提供可兑换货币贷款的协定


(签订日期1973年7月30日 生效日期1973年7月30日)
  中华人民共和国政府和刚果人民共和国政府,为了进一步发展两国友好合作关系,签订本协定,条文如下:

  第一条 根据刚果人民共和国政府的需要,中华人民共和国政府同意在一九七四年一月一日至一九七八年十二月三十一日的五年内,向刚果人民共和国政府提供无息的、不附带任何条件和特权的贷款,金额为人民币二千万元。每年提供总额的五分之一。

  第二条 上述贷款,由中国政府向刚果政府提供可兑换的货币,并由中国人民银行在本协定第一条规定的期限内每年分两次汇交刚果政府指定的银行。每次汇交总额的十分之一。

  第三条 上述贷款将由刚果政府自一九八四年一月一日至一九九三年十二月三十一日的十年内,分期以可兑换货币或两国政府商定的刚果出口货物偿还。每年偿还上述贷款的十分之一,如到期偿还有困难,经两国政府协商,偿还期可以延长。

  第四条 实施本协定的账务处理细则,将由中国人民银行和刚果政府指定的银行另行商定。

  第五条 本协定自签字之日起生效,有效期至双方履行完毕本协定的一切有关义务之日止。
  本协定于一九七三年七月三十日在北京签订。共两份,每份都用中文和法文写成,两种文本具有同等效力。

  中华人民共和国政府代表       刚果人民共和国政府代表
     外交部长              外交部长
     姬 鹏 飞           夏尔—戴维·加纳奥
     (签字)              (签字)

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